Lastehaigused

Sissejuhatus

Lüsosomaalsed säilitushaigused (LSD) on rühm haruldasi pärilikke haigusi, mis on põhjustatud lüsosomaalsete hüdrolüütiliste ensüümide, raku transportijate ja membraanide moodustavate valkude geneetiliselt määratud defektidest. Lõppkokkuvõttes põhjustab see makromolekulide ja metaboliitide kuhjumist rakkudesse ning kahjustab pleegitatud kudesid, elundeid ja kehasüsteeme. Akumuleerumishaigused tulenevad primaarsest geenimutatsioonist.

Juba on teada enam kui 50 LSD-de sorti ja traditsiooniliselt klassifitseeritakse need vastavalt akumuleerunud kompleksi keemilistele omadustele. LSD-de üksikjuhud ei ole tavalisemad kui ühel sajast tuhandest vastsündinust ning konkreetse haiguse levimus erinevates populatsioonides võib olla väga erinev [12]..

Enamik LSD-sid päritakse autosomaalselt retsessiivselt, välja arvatud haigused, mis päritakse X-kromosoomi kaudu. Nende hulka kuuluvad Hunteri mukopolüsahharoos (MPS II) ja Fabry tõbi, mis on retsessiivsed X-seotud haigused, samuti Danone'i sündroom, mis on domineeriv X-seotud haigus.

Haigusi iseloomustab tagajärgede tõsidus patsiendi tervise, sotsiaalsete ja majanduslike kulude osas. LSD mõjutab paljusid kudesid ja elundeid, seetõttu iseloomustab neid mitmete sisemiste, somaatiliste ja neuroloogiliste ilmingute arv. Kesknärvisüsteemiga seotud kliiniliste ilmingute hulgas on sagedamini progresseeruvad neurodegeneratiivsed haigused ja vaimne alaareng [2, 5].

LSD fenotüüpsete ilmingute multipolaarsus ja nende patofüsioloogia on terapeutiliste sekkumiste jaoks eriti keerulised. Ravimeetodite eesmärk peaks olema nii haiguse põhjuse kõrvaldamine, kahjustatud organite taastamine kui ka patsientide elukvaliteedi parandamine. Alates 20. sajandi lõpust on kasutusele võetud palju ravimeetodeid, kuid neil lähenemisviisidel on piiranguid ja olulised probleemid jäävad lahendamata. Lisaks on igal olemasoleval lähenemisviisil ranged märgid ja kriteeriumid rakendamiseks ühe LSD või isegi üksikute patsientide jaoks. Põhimõtteliselt pole ühelgi võimalusel võimalust kõrvaldada

kõik haigused, seetõttu suunatakse praegustes tingimustes kõik jõupingutused LSD raviks alternatiivsete terapeutiliste lähenemisviiside otsimisele uuenduslike strateegiate alusel [3, 14].

LSD ravis on kolm peamist teaduslikku strateegiat, mille eesmärk on vähendada patoloogilise substraadi kontsentratsiooni, taastada ja säilitada kahjustatud valgu konformatsioon või kõrvaldada algpõhjus - geneetiline mutatsioon.

  1. Mõju patoloogilisele substraadile

Patoloogilise substraadi mõjutamise strateegia koosneb kahest lähenemisviisist: akumuleerumisprodukti keemiline modifitseerimine ja substraadi sünteesi vähendamine. Lüsosoomide transpordisüsteemide kahjustuste korral kasutatakse toote modifikatsiooni [3, 6]. Kogunenud substraadi keemiline muundamine võimaldab saada ainet, mis pääseb oma membraanikandjate kaudu hõlpsalt välja lüsosoomidest. See mehhanism on tsüstinoosi ravi aluseks. Tsüstinoos on haruldane autosomaalne retsessiivne haigus, mis on põhjustatud lüsosomaalset tsüstiini transportijat kodeeriva CTNS geeni mutatsioonist. Selle haigusega koguneb tsüstiin lüsosoomidesse erinevates elundites ja kudedes ning selle kristallid ladestuvad. Selle feealogia raviks kasutatakse tsüsteamiini - ainust ainet, mis on lüsosoomides tsüstiini ladestumise pärssija. Ravim tungib organelli, kus ta tükeldab tsüstiini kaheks tsüsteiinimolekuliks ja ühendab seejärel ühe neist disulfiidsideme kaudu. Saadud tsüsteiin-tsüsteamiini kompleks ja tsüsteiin ei vaja lüsosoomist väljumiseks tsüstinosiini. Lüsiiniga analoogne disulfiidühend kantakse läbi lüsiini transporteri [6].

Enamikku praegu teadaolevaid LSD-de rühmi seostatakse katabolismi teatud etappide (mukopolüsahharidoosid, glükosfingolipidoosid jne) ebaõnnestumisega ja nende patogeneetilised mehhanismid on tingitud rakkudes lagundamata substraadi kogunemisest [16]. Substraadi sünteesi vähendamise tehnikat kasutatakse juhul, kui defektse ensüümi aktiivsus on madal. Substraati redutseeriva teraapia korral toimub katalüüsitud aine vähenemine, sel viisil saavutatakse tasakaal substraadi sünteesi ja selle hajutamise vahel. Selle meetodi edukust arutati siis, kui Tay-Sachsi ja Sandhoffi haiguse loommudelites saadi positiivseid tulemusi. Selle tehnika kasutamine tõi kaasa substraadi kontsentratsiooni vähenemise kesknärvisüsteemis ja selle tagajärjel haiguse sümptomite raskuse vähenemise. Seejärel viidi sarnased katsed läbi I tüüpi Gaucheri tõve loommudelitega, kus saavutati ka positiivne mõju [1, 5].

  1. Modifitseeritud ensüümi funktsioonide korrigeerimine

Enamik terapeutilisi lähenemisviise LSD-de ravis on suunatud modifitseeritud ensüümi kaotuse taastamisele, suurendades selle sisaldust rakkudes ja kudedes..

Need meetodid hõlmavad ensüümsendusravi (FZT), mis varem oli LSD-de ravis tohutu läbimurre ja on praegu paljude haiguste (Gaucheri tõbi, Fabry, Pompe ja mukopolüsahhariidid) korrigeerimise standard. FST efektiivsuse põhjendus on arenenud pärast sünteesitud ensüümide sorteerimises ja jaotuses osalevate molekulaarsete mehhanismide avastamist. FZT põhineb kontseptsioonil, mille kohaselt rakud ja kuded võivad mannoosi või mannoos-6-fosfaadi transporteri kaudu absorbeerida lüsosomaalseid hüdrolaase, seejärel tungivad nad lüsosoomidesse, kus nad täidavad defektse ensüümi funktsiooni [8]. Asendusravi arengu teine ​​tõuge oli tehnoloogiate arendamine, mis võimaldavad ensüümidega puhastamist ja mitmesuguseid manipuleerimisi rakkudesse ja kudedesse toimetamiseks.

Vaatamata rakenduse õnnestumisele on FZT-l teatud piirangud. Peamised raskused seisnevad ensüümide jaotuses, kuna valgu molekulid on suured ega pääse bioloogilisest membraanist vabalt läbi. Enamikul juhtudel ei saa rekombinantsed ensüümid läbida hematoentsefaalbarjääri (BBB). Sellega seoses ei mõjuta teraapia haiguse neuroloogilisi ilminguid. Siinkohal võib alternatiivse ravimina kesknärvisüsteemi manustamise meetodina kasutada intratektaalset manustamisviisi. Teise meetodina BBB ületamiseks prooviti b-glükuronidaasi keemiliselt modifitseerida (VII tüüpi MPS areneb selle ensüümi puudusega). Muudetud molekulid kõrvaldasid ensüümi mannoosi ja mannoos-6 fosfaadi imendumisteed, mille tulemusel akumuleerus ensüüm vereplasmas ja suurendas tundmatu raja kaudu selle edastamist ajurakkudesse [11]..

Samuti on probleem ensüümi sihipärane kohaletoimetamine. Niisiis, Pompe tõve korral täheldatakse happelise a-1,4-glükosidaasi defitsiidi tagajärjel metaboolset müopaatiat. Terapeutilise ensüümi toime on suunatud peamiste tarbimispunktide - südame ja lihaste - aktiivsuse korrigeerimisele, kuid see valmistab teatavaid raskusi, kuna suurem osa ensüümist jääb maksa kinni ja lihastesse jõuab ainult väike osa ravimist. Substraadi kogunemisest põhjustatud patofüsioloogia ja sekundaarsed rakuhäired võivad samuti mõjutada FST efektiivsust. Lisaks võib immuunvastus olla nõrgenenud patsientidele rekombinantsete ensüümide manustamise kõrvaltoime. Tuleb märkida, et korrigeerivate ensüümide stabiilse taseme säilitamiseks on vaja pidevalt süstida või paigaldada siirdatav venoosse porti süsteem. Ärge ignoreerige teema majanduslikku külge. Ühe patsiendi ravi võib maksta mitusada tuhat dollarit [7].

FZT kasutamine põhineb ravimite eksogeensel manustamisel, kuid kasutatakse ka meetodeid, mille eesmärk on ensüümide endogeenne asendamine tüvirakkude siirdamisega - luuüdi siirdamine. Peaaegu kõigi LSD-de korral testiti seda ravimeetodit, kuid enamik katseid hõlmas ainult üksikjuhtumeid ja enamikul juhtudel ei viinud see haiguse kõigi komplikatsioonide korrigeerimiseni. Esimene haigus, mille korral tehti BMT ja saavutati parimad tulemused - I tüüpi MPS [5, 14]. Ravi efektiivsus sõltub protseduuri alguse ajastust ja on produktiivne kuni 2 aastat, kui kesknärvisüsteemi kahjustus pole nii oluline. Pärast vereloomerakkude siirdamist patsientidel taastatakse ensüümi enda aktiivsus normaalsele väärtusele ja glükosaminoglükaani eritumise tase langeb antud vanuse normi ülemise piirini [1]. Selle meetodi rakendamisel on ka probleeme. Neil on selle manipuleerimise oht, doonorite valiku keerukus ja siirdamisjärgsed komplikatsioonid on siiski ohtlikud, kuid TCM jääb tänapäeval I tüüpi MPS tavapäraseks raviks..

Teiste LSD-de ravis on vereloome raku siirdamise roll raskekujuliste neurodegeneratiivsete vormidega patsientidel vähem tõestatud või vastunäidustatud. Edaspidi kaalutakse mesenhüümi ja teiste luuüdi tüvirakkude kasutamist, samuti BMT kombineerimist teiste ravimeetoditega [5, 14].

Viimastel aastatel on LSD-de ravimisel uuritud uut lähenemisviisi, mis põhineb madala molekulmassiga ühendite - farmakoloogiliste chaperoonide - kasutamisel. Punktmutatsioonid põhjustavad sageli valkude voltimise rikkumist, mille tagajärjel ensüümid ei suuda säilitada oma looduslikku struktuuri ja see põhjustab nende funktsioonide pärssimist. Rakus on süsteem, mis vastutab värskelt sünteesitud valkude kvaliteedikontrolli eest. See on kontsentreeritud endoplasmaatilisse retikulumisse (ER) ja koosneb chaperone molekulidest, mis aitavad kaasa valkude korrektsele konformatsioonile, ja molekulide “sensoritest”, mis tunnevad ära kahjustatud loodusliku struktuuriga valku. Seega saadetakse õigesti volditud valgud tsütoplasmasse ja mutandid käivitavad rea reaktsioone, mille eesmärk on nende kasutamine ER-ga seotud degeneratsioonikompleksides [13,14].

Geneetiliste patoloogiate korral põhjustavad mõttetud mutatsioonid või mutatsioonid lugemisraami nihkega lühendatud valgu molekuli sünteesi, millel puudub katalüütiline aktiivsus. Kuid mõned väära mutatsioonid ja väikesed kustutused ilma lugemisraami nihutamata ei mõjuta ensüümide aktiivset keskpunkti ega seondumiskohta ning põhjustavad ruumilisi konformatsioonihäireid [5, 13. 14]. Valkude stabilisaatoritena võib kasutada paljusid aineid, mis aitavad moodustada stabiilset struktuuri ja läbida kontrollpunkti. Neid ühendeid nimetatakse "farmakoloogilisteks chaperoonideks" analoogselt valkude voltimisel osalevate valkudega "chaperones". Farmakoloogilise šaperoonravi idee põhineb kontseptsioonil, et ligandid, näiteks substraadid, kofaktorid, mittekonkureerivad inhibiitorid, võivad aidata defektse ensüümi ehitamisel ja säilitada selle katalüütilist aktiivsust [10]. Selle mehhanismi tulemuseks on aktiivsete ensüümide rakusisese kogumi suurenemine ja ainevahetuse osaline taastamine.

Farmakoloogiliste chaperoonidena on soovitatud kasutada madala molekulmassiga, sageli hüdrofoobseid molekule, mis stabiliseerivad nende spetsiifiliste valkude looduslikku konformatsiooni. In vitro katsetes leiti, et mõned ühendid on võimelised seonduma ensüümi katalüütilise keskusega ja säilitama selle struktuuri. Α-galaktosidaasi geeni (Fabry tõbi) mutatsioonidega rakukultuuridega tehtud töö näitas, et kui 1-desoksügalaktonojirimütsiin viiakse söötmesse inhibeerivas kontsentratsioonis lähedastes kontsentratsioonides, toimub muudetud ensüümi stabiliseerumine. Aine lisamine transgeensetele hiirtele, kellel on α-galaktosidaasi geeni patoloogia, põhjustab ensüümi aktiivsuse suurenemist südames, neerudes, põrnas ja teistes kudedes [5, 10]. Need tulemused ütlevad meile, et konkureerivad inhibiitorid taastavad valgu konformatsiooni ja tagavad selle kohaletoimetamise teistesse rakustruktuuridesse. Sellised tähelepanekud võimaldavad farmakoloogiliste šampoonide metoodikat rakendada paljude haiguste puhul, mis on seotud väära mutatsioonidega.

Geeniteraapia eesmärk on viia patsiendi rakkudesse normaalne DNA ja sünteesida kaotatud ensüüm. Selleks kasutatakse laborites erinevaid viirusvektoreid (retroviirused, adenoviirused, adeno-assotsieerunud viirused) ja muid tehnikaid.

Põhimõtteliselt viiakse viirusvektorite kasutamise uuringud läbi loommudelitega ja need annavad positiivseid tulemusi. Nii et tohutut potentsiaali näitab geenisiirdesüsteem, mis kasutab adeno-assotsieerunud viirusi (AAV). Esmalt töötati välja 2. tüüpi AAV ja seda rakendati kogu eluks. Selle vektori intramuskulaarsed süstid tehti Pompe tõve, Fabry ja VII tüüpi MPS mudeliga transgeensete hiirtega. Selle tulemusel oli süstitud lihastes defektse ensüümi kõrge aktiivsuse tase, kuid veresüsteemis suhteliselt madal või tuvastamatu tase. AAV-2 süstimine VII tüüpi MPS-iga täiskasvanud hiirte maksa- ja lihas parenhüümi põhjustab suhteliselt kõrge ekspressioonitaseme kudedes ja akumuleerunud substraadi koguse vähenemise. Kuid see lähenemisviis pakub vaid väikseid kliinilisi parandusi [9, 15].

Vektori intravenoosse manustamise olulist paranemist näitavad mitme hiire LSD mudeli biokeemilised, histoloogilised ja kliinilised parandused. Pärast AAV-2 vektori intravenoosset manustamist täheldatakse paljudes kudedes positiivseid muutusi ja akumuleerunud metaboliidi vähenemist MPS VII, Pompe tõve ja Fabry tõvega täiskasvanud loomadel. Veelgi muljetavaldavamaid tulemusi, nagu luude kasvu ja luustiku paranemine, nägemis- ja kuulmisorganite normaalne toimimine, täheldatakse MPS VII-ga hiirtel pärast vektori intravenoosset manustamist vastsündinuperioodil. Vastsündinute uuringud on tõestanud varajase sekkumise kasulikkust progresseeruva haiguse ennetamisel [9, 15]. Hepoteraapia on LSD ravis paljutõotav valdkond, kuid on probleeme, millega tuleb tulevikus veel tegeleda..

Järeldused:

Lüsosomaalsed säilitushaigused on ulatuslik haiguste rühm, mis on põhjustatud rakkude molekulaarse füsioloogia väikseimatest katkestustest. Nende puudustega toimetulemiseks on erinevaid viise, kuid igal neist on oma eelised ja puudused. Kaasaegne tehnoloogia võimaldab teadlastel sügavamalt mõista haiguse arengu mehhanisme ja aidata neil lähemale defektide kõrvaldamise viisidele. Erinevad meetodid (geeniteraapia, farmakoloogiliste chaperoonide kasutamine) on meditsiini tulevik ja neist võivad peagi saada lüsosomaalsete säilitushaiguste peamised ravimeetodid.

Lipiidide kogunemise haigused lastel

LIPIIDIVAHETUSKORRAD

Üks lipiidide ainevahetuse tunnuseid kehas on nende kogunemisvõime.

Lipiidide kuhjumise muutumisest põhjustatud patoloogiliste seisundite hulgast võib eristada järgmisi võimalusi:

a) rasvumine - lipiidide liigne kogunemine rasvkoesse,

b) rasvavarude vähenemine - rasvade depoodes vähenenud lipiidide sisaldus,

c) rasvade degeneratsioon ja lipidoos - lipiidide omandatud ja geneetiliselt määratud ainevahetushäired, mis kahjustavad nende akumuleerumist erinevates elundites ja kudedes,

d) lipomatoosid - kasvaja suurenenud rasvade ladestumine rasvkoes.

Rasvumine

Rasvumine on rasva liigne kogunemine kehas, mis põhjustab kehamassi suurenemist 20% või rohkem keskmistest normaalsetest väärtustest ("ideaalne kehakaal"). Praegu on WHO andmetel rasvumine üks levinumaid haigusi, mis mõjutavad majanduslikult arenenud riike kuni 30% elanikkonnast.

Siiani puudub ülekaalulisuse vormide üldtunnustatud klassifikatsioon. Nad eristavad algvormi või toidulisandit - eksogeenset (kuni 75% rasvunud inimeste koguarvust), mida mainitakse neil juhtudel, kui normaalse kehakaalu ületab ilmne kaasnev haigus. Ülekaalulisuse sekundaarsed vormid võivad olla tingitud endokriinsete näärmete funktsiooni ja ajukahjustustest. D.Y. Shurygin jt (1980) täpsustasid primaarse ja sekundaarse rasvumise vorme ning pakkusid välja järgmise klassifikatsiooni:

I. Primaarse rasvumise vormid.

1. Aluseline põhiseaduslik rasvumine.

2. Neuroendokriinne rasvumine:

a) hüpotaalamuse-hüpofüüsi rasvumine;

b) adiposogenitaalne düstroofia (lastel ja noorukitel),

II. Sekundaarse (sümptomaatilise) rasvumise vormid.

c) nn menopaus;

Rasvumisaste: I - tegelik kehakaal ületab ideaali mitte rohkem kui 29%; II - 30–49%, III - 50–99; IV - 100% või rohkem.

Rasvumise etioloogiat määravad paljud tegurid. Allpool loetletud põhjused toetavad toitumis-eksogeense rasvumise patogeneetilisi mehhanisme. Samal ajal toimub nende samade tegurite toime reeglina rasvumise sekundaarsetes vormides ja raskendab oluliselt nende kulgu..

Rasvumise arengu juhtiv tegur on positiivne energiabilanss - energiatarbimise ülekaal energiatarbimisel, s.o. igasugune rasvumine on ju tasakaaluprobleem. Tuleb rõhutada, et domineeriv kehakaalu regulaator on kalorite tarbimine. On üldtunnustatud seisukoht, et rasvumine on ülesöömise tagajärg. Rasvunud inimestele on omane omapärane söömiskäitumine - nad söövad meeleldi ükskõik millist toitu. Kahtlemata aitavad kehalise aktiivsuse puudumine, füüsiline tegevusetus kaasa rasvumise arengule, kuid ei mängi domineerivat rolli.

Lisaks ülaltoodud teguritele põhjustab tasakaalustamata toitumine rasvumist: kõrge kalorsusega toidu tarbimine, kus on üleliigne rasvkude ja kergesti seeditavaid süsivesikuid. Mitte viimane koht pole toitumisrütmi rikkumine; toitumine selle üle, kui enamus päevasest dieedist tarbitakse õhtul; haruldased, kuid rikkalikud toidud, vürtside, soolaste toitude kuritarvitamine jne..

Põhiseaduslik tegur, pärilik eelsoodumus, mis võib põhineda geneetiliselt määratud ainevahetuse kiirusel, on samuti rasvumist soodustavate tegurite hulgas. Märgiti, et ühe vanema rasvumise korral täheldatakse 40% juhtudest laste rasvumist. Kui mõlemad vanemad on rasvunud, esineb lastel rasvumist 80% juhtudest..

Päritud rasvumisele viitavad tõendid on pärilikud sündroomid, millega kaasneb rasvumine, näiteks Lawrence-Moon-Barde-Beadle sündroom; päriliku rasvumisega hiirte read (read ob / ob, db / db); kõrge korrelatsioon kehakaalus monosügootsetel kaksikutel võrreldes dizügootsete kaksikutega. Otsemaid tõendeid rasvumise pärimise kohta inimestel ei ole leitud. Tuleb meeles pidada, et rasvumise perekondlik iseloom peegeldab sageli harjumusi ja kalduvusi..

Rasvumise kujunemisel on olulised kolm peamist patogeneetilist tegurit: suurenenud toidutarbimine, ebapiisav energiakulu, rasva ebapiisav mobiliseerimine depoost; liigne rasv süsivesikutest (S.N. Leites).

Lisaks võtab rasvumise patogenees praegu arvesse rasvkoe iseärasuste olulisust, rasvarakkude arvu ja suurust. Keha rasvakoguseid saab reguleerida, suurendades adipotsüütide suurust (hüpertroofia) või suurendades nende kogust (hüperplaasia). Vastavalt sellele saab need kaks mehhanismi jagada hüpertroofiliseks ja pyerplastiliseks rasvumiseks. Nendega koos on segatüüpi rasvumine (hüperplastiline-hüpertroofiline). Adipotsüütide suuruse ja koguse muutused on seotud nende tundlikkusega regulatoorsete tegurite, eriti mõnede hormoonide toimele. Näidati, et laienenud adipotsüütidel on vähenenud tundlikkus insuliini inhibeeriva lipolüüsi suhtes.

Rasvumise kujunemiseks on pideva kehakaalu toetavate kehafunktsioonide ümberkorraldamine, s.o. ainevahetusprotsesside kiiruse ja suuna muutus, mille regulatsioonis peamine koht kuulub närvi- ja endokriinsüsteemile.

Söögiisu reguleerimine on keeruline mitmekomponendiline mehhanism, mille üheks oluliseks lüliks on hüpotalamuses asuvad küllastumise ja nälja keskused. Küllastuskeskus paikneb hüpotalamuse ventromediaalsetes tuumades, selle hävitamine viib hüperfaagiani. Hüpotalamuse ("nälja keskus") venrolateraalsete tuumade hävitamine põhjustab isutust. Seda isu reguleerimise mehhanismi nimetatakse "isuks"..

Ilmselt põhjustab ülekaalulisuse korral hüperfaagia küllastuskeskuse hilinenud reaktsioone, pärssides tavaliselt näljakeskust. Võimalik, et küllastumise ja näljakeskuste talitlushäireid põhjustav pärilik defekt on seotud neurotransmitterite (monoamiinide ja peptiidide) sünteesi häirimisega. "Näljakeskusel" on arvukalt seoseid dopamiinergilistega, "täiskõhutundel" aga norenrenergiline süsteem. Lisaks näidati, et kehas energiatarbimise ja kulutuse reguleerimisega on seotud endorfinergiline ja serotonergiline innervatsioon.

Täiskõhutunde reguleerimisel antakse peamine roll koletsüstokiniinile. Arvatakse, et söömine põhjustab koletsüstokiniini vabanemist, mis vähendab söögiisu sooles asuva vagusnärvi aferentsete otste kaudu. Rasvumisega väheneb koletsüstokiniini sisaldus hüpotalamuses, mis seletab nälja pärssimise puudumist ja selle tagajärjel liigset toidutarbimist.

Tserebrointestinaalsed hormoonid (somatostatiin, aine P, vasoaktiivne soolepeptiid jne) võivad otseselt mõjutada ka küllastumise ja näljakeskusi. Hüpotalamuse neuronite aktiivsust saab moduleerida teiste neuronite aktiivsusega, mis reageerivad erinevatele signaalidele, näiteks mao venitamine, seedetrakti hormoonide vabastamine, glükoositarbimine jne..

Hüpotalamuse piirkonna rikkumine naelades põhjustab inimestel rasvumise arengut. Traumeerivad, põletikulised protsessid, pahaloomuliste kasvajate kasvajad ja metastaasid võivad põhjustada diencephalic rasvumist.

Rasvumise, neerude, maksarakkude ja ventromediaalse hüpotalamuse neuronite insuliiniretseptorite arvu vähenemisega seotud hüperinsulinism ja insuliiniresistentsus on rasvumise patogeneesis olulised. Insuliiniresistentsust seletatakse rasvunud inimeste NEFA kontsentratsiooni suurenemisega veres, mis takistab glükoosi omastamist.

Seega võib rasvumise mõned olulised metaboolsed omadused esineda järgmises järjekorras:

1) suurenenud lipogenees ja rasvhapete suuruse suurenemine ülesöömise ajal;

2) rasvarakkude suurenenud metaboolne aktiivsus;

3) NEZHK kontsentratsiooni suurenemine veres;

4) peamiselt NEFA lihaste tarbimine konkureerides NEFA ja glükoosiga (Randle tsükkel);

5) veresuhkru taseme tõus;

6) suurenenud insuliini sekretsioon ja selle kontsentratsiooni suurenemine veres;

7) suurenenud söögiisu. Viimane viib ülesöömisele ja "nõiaringi" sulgemisele.

Rasvumisega tuvastatakse hüpofüüsi ja perifeersete endokriinsete näärmete talitlushäired. Rasvunud patsientidel märgitakse sageli sugunäärmete funktsioonide muutusi, mis naistel avalduvad menstruaaltsükli ebakorrapärasuse ja hirsutismi kujul (hüpotaalamuse-hüpofüüsi süsteemi muutunud funktsiooni tagajärg). Rasvunud patsientidel suureneb vabade androgeenide sisaldus seerumis seoses suguhormoone siduva globuliini kontsentratsiooni langusega.

Rasvumisega areneb resistentsus kilpnäärmehormoonide suhtes ja T-retseptorite arv väheneb3 ja T4. Samuti väheneb algtase ja väheneb STH sekretsioon. Võimalik, et rasvumuses täheldatud hüperinsulinism aitab kaasa somatomediinide kontsentratsiooni suurenemisele ja viimased pärsivad tagasisidemehhanismi abil kasvuhormooni sekretsiooni. Prolaktiini sekretsioon on häiritud, mis on hüpotalamuse kontrolli rikkumise tagajärjel hormooni vabastamisel hüpofüüsi.

70–80% rasvunud patsientidest on rikutud süsivesikute taluvust ja 1 / 4–1 / 5-l ​​tuvastatakse suhkurtõbi. Immuunreaktiivse insuliini sisalduse uuring patsientide vereseerumis näitas selle kontsentratsiooni kahe kuni kolmekordset suurenemist võrreldes normaalse kehakaaluga inimestega.

Rasvunud patsientide veres suureneb kolesterooli, triglütseriidide, kusihappe, väga madala tihedusega lipoproteiinide sisaldus ja väheneb kõrge tihedusega lipoproteiinide arv.

Seega kaasneb rasvumisega igat tüüpi metabolismi rikkumine ja enamike endokriinsete näärmete funktsioonide muutumine. Sügavad dishormonaalsed muutused ja ainevahetushäired sulguvad nõiaringis, süvendades haiguse pilti. Lipogeensete hormoonide - insuliini, glükokortikosteroidide - toime tugevneb ja tundlikkus nende suhtes suureneb. Rasva mobiliseerivate hormoonide - seksi, adrenaliini - mõju väheneb. Aldosterooni hüpersekretsioon aitab kaasa vee ja naatriumi peetumisele, suurendades kehakaalu ja vähendades rasvade kasutamist endogeense vee sünteesiks. Ülekaalulisuses täheldatud metaboolne immunosupressioon vähendab keha vastupanuvõimet nakkusetekitajatele ja suurendab kasvajate tekke tõenäosust. Rasvumine mõjutab kõigi elundite ja süsteemide funktsionaalset seisundit, häirib regulatsioonimehhanismide ja vahepealse metabolismi suhet.

Rasvumise ravi peamised põhimõtted on madala kalorsusega dieet, milles on vähendatud rasvade ja süsivesikute sisaldus, kuid mis on valkude ja vitamiinide sisalduse osas täielik, psühhoteraapia, terapeutilised harjutused, massaaž. Narkootikumide ravi viiakse läbi ebaefektiivse dieediteraapia korral. Sel eesmärgil kasutatakse kilpnäärmehormoone, mis suurendavad peamist ainevahetust ja tugevdavad toidu spetsiifilist-dünaamilist toimet. Näidatakse söögiisu inhibiitoreid (fepranoon, desopimon jne).

Viimastel aastatel kasutatakse laialdaselt adiposiini - ravimit veiste hüpofüüsist, mis stimuleerib lipolüüsi.

Kuna kehakaalu kaotamine on raskem kui kehakaalu tõusu ennetamine, peate tõsist tähelepanu pöörama tervisliku eluviisi edendamisele ja ennetavate meetmete võtmisele.

Lipiidide kogunemise haigused lastel

Lipiidide akumuleerumise haigusi (lipidoosid, sfingolipidooside kitsas tähenduses) peetakse heterogeenseks haiguste rühmaks, mida iseloomustavad lipiidide erinevate klasside esindajate metaboolsed häired. Paljud neist on kaasasündinud lüsosomaalsed haigused, mille korral esinevad spetsiifilised lüsosomaalsed ensüümid, mis osalevad sfingolipiidide katabolismis. Aju, aga ka muude organite ja rakuväliste vedelike normaalse komponendina esinevate sfingolipiidide lagunemine katkeb teatud etapis, mis viib nende akumuleerumiseni ja mida kliiniliselt iseloomustavad progresseeruvad motoorsed ja vaimsed häired, parenhüümi elundite, naha ja võrkkesta kahjustused..

Lipiidide akumuleerumise haigused määratakse geneetiliselt. Üldiselt on olemas autosoomne retsessiivne päranditüüp, välja arvatud Fabry tõbi, mis päritakse X-kromosoomi kaudu. Haigused esinevad peamiselt imikueas, kuid on ka juveniilseid ja kroonilisi ravikuure. Tulemus on enamasti saatuslik, sest katsed asendusravis liposoomidesse kapseldatud ensüümiga ei anna julgustavaid tulemusi.

Vaimsete häirete patogenees lüsosomaalsete säilitushaiguste korral näib põhinevat rakuliste komponentide ebapiisava lagunemise kahel üldisel tagajärjel. Kriitilise läve ületav kuhjumine kahjustab rakkude funktsioone ja nad surevad. Lisaks võib nende surma seostada mõnede akumuleeruvate detergentidetaoliste ühendite toksilise toimega. Vaimsete häirete täiendav tegur on neuronite kompleksselt järjestatud geomeetria moonutamine. Vastusena seedimata rakuliste komponentide akumuleerumisele neuronites moodustuvad ebaharilikud, väga suured protsessid, mida nimetatakse meganeuriitideks. Need on põhiraku kehast suuremad ja koos juhuslikult paiknevate mitmekordsete styloidharudega aberrantselt teiste neuronite ja dendriitidega, häirides märkimisväärselt aju normaalset juhtivusmustrit.

Selle rühma kõige kuulsamad ja levinumad haigused on Tay-Sachs, Gaucher, Niman-Peak jne..

Tay-Sachsi haigus on retsessiivse tüübi poolt päritud gangliosidoos, mis on eriti levinud juutide seas. Seda patoloogiat iseloomustab ensüümi heksoosaminidaas A defitsiit (osaleb aju gangliosiidide katabolismis), mille tagajärjel need lipiidid kogunevad neuronitesse; samal ajal on ajufunktsioonid häiritud, areneb pimedaksjäämine ja laps sureb,

Niman-Peak tõve korral täiskasvanutel koguneb sfingomüeliin peamiselt põrnasse ja maksa; lastel on vaimne alaareng ja varajane surm. Haiguse põhjuseks on ühe sfingomüelinaasi isoensüümi puudulikkus.

Gaucheri tõbe iseloomustab tserebrosiidide liigne ladestumine põrna, maksa, lümfisõlmede ja luuüdi makrofaagidesse glütserrebrosidaasi ensüümi geneetiliselt kindlaksmääratud defekti tõttu.

Enne lipoproteiinide metabolismi ja ateroskleroosi häirete konkreetsete probleemide käsitlemist tuleb uurida mõnda üldist kolesterooli metabolismi põhimõtet kehas, vere lipiidide koostise omadusi ja transpordivormide moodustumist..

Lastehaigused

Neurodegeneratiivsed haigused põhjustavad motoorse ja vaimse aktiivsuse häireid. Arenevad patoloogilised neuroloogilised ilmingud, sealhulgas krambid, spastilisus, pea patoloogiline ümbermõõt (makro- või mikrotsefaalia), tahtmatute liikumiste ilmnemine, nägemise ja kuulmise kaotus, muutused käitumises. Iga haiguse individuaalse levimuse korral on neid arvukalt.
• lüsosomaalse akumulatsiooni haigused, näiteks lipiidide akumulatsiooni ja mukopolüsahharoosi haigused, mille korral ensüümi puudumine põhjustab kahjuliku metaboliidi kogunemist.

• Peroksisomaalsed haigused, näiteks X-seotud adrenoleukodüstroofia. Peroksisoomid on organoolid, mis sisaldavad katalaasi ja oksüdaasi ning osalevad pika ahelaga rasvhapete oksüdatsioonis. Ensüümi puudus võib põhjustada VLCFA kogunemist.

• Päritud degeneratiivsed haigused, näiteks Huntingtoni tõbi, mis avalduvad suurenevas düstoonias, dementsuses, epipristias ja kortikospinaal-sümptomites.

• Vase kogunemisest põhjustatud Wilsoni-Konovalovi tõbi võib põhjustada käitumuslikke muutusi ja täiendavaid tahtmatuid liigutusi või neuroloogiliste ja maksasümptomite kompleksi..

• PSPE, teismelise perioodi hilinenud reaktsioon varem üleantud leetritele, põhjustab iseloomuliku EEG-ga neuroloogilist halvenemist, kuid on leetrite immuniseerimise tõttu vähem levinud.

Lüsosomaalsed säilitushaigused lastel

Metokromaatilise leukodüstroofia (sulfatidosis) korral põhjustab sulfatiidide kuhjumine demüelinisatsiooni. Diagnoositud leukotsüütide ensüümide analüüsiga.

Lipiidide akumuleerumise (lipidooside) haiguste puhul, mis on sfingolipidoosid, toimub sfingolipiidide kuhjumine - kesknärvisüsteemi neuronite membraanide olulised komponendid. Diagnoos tehakse pärast leukotsüütide ensüümide analüüsi.

Mukopolüsahhariidid lastel

Mukopolüsahhariidoosid on progresseeruvad multisüsteemsed haigused, mis põhjustavad neuroloogilisi, nägemis-, südame- ja luustiku häireid. Tavaliselt kaasneb hepatosplenomegaalia. Enamikul lastel ilmneb arengu viivitus pärast kohustusliku normaalse kasvu ja arengu perioodi kuni 6-12 kuud.

Siis areng aeglustub ja mõned omandatud oskused võivad lastel kaduda. Ainult järgmise 6 elukuu jooksul ilmnevad iseloomulikud liialdatud näojooned, eesmise punnimise tõttu ulatuv otsmik.

Diagnoosimisel tuvastatakse defektne ensüüm ja enamuse akumuleeruvate ainete - glükosaminoglükaanide (GAG) sisaldus uriinis. Ravi on sümptomaatiline, sõltuvalt lapse vajadustest. Ensüümid on luuüdi siirdamise ajal edukalt taastatud, kuid see meetod ei vähenda neuroloogiliste häirete arengut.

Laste neurodegeneratiivsed haigused:
• Kaotatakse omandatud oskused ja suurenevad patoloogilised neuroloogilised sümptomid.

Lastehaigused

Lipiidide akumuleerumise haigusi (lipidoosid, sphingolipidooside kitsas tähenduses) peetakse heterogeenseks haiguste rühmaks, mida iseloomustavad lipiidide erinevate klasside esindajate metaboolsed häired. Paljud neist on kaasasündinud lüsosomaalsed haigused, mille korral esinevad spetsiifilised lüsosomaalsed ensüümid, mis osalevad sfingolipiidide katabolismis. Aju normaalseks komponendiks olevate sfingolipiidide ja muude elundite ning rakuväliste vedelike lagunemine katkeb teatud etapis, mis viib nende akumuleerumiseni ning mida kliiniliselt iseloomustavad progresseeruvad motoorsed ja vaimsed häired, parenhüümi elundite, naha ja võrkkesta kahjustused..

Lipiidide akumuleerumise haigused määratakse geneetiliselt. Üldiselt on olemas autosoomne retsessiivne päranditüüp, välja arvatud Fabry tõbi, mis päritakse X-kromosoomi kaudu. Haigused esinevad peamiselt imikueas, kuid on ka juveniilseid ja kroonilisi ravikuure. Tulemus on enamasti saatuslik, sest katsed asendusravis liposoomidesse kapseldatud ensüümiga ei anna julgustavaid tulemusi.

Vaimsete häirete patogenees lüsosomaalsete säilitushaiguste korral näib põhinevat rakuliste komponentide ebapiisava lagunemise kahel üldisel tagajärjel. Kriitilise läve ületav kuhjumine kahjustab rakkude funktsioone ja nad surevad. Lisaks võib nende surma seostada mõnede akumuleeruvate detergentidetaoliste ühendite toksilise toimega. Vaimsete häirete täiendav tegur on neuronite kompleksselt järjestatud geomeetria moonutamine. Vastusena seedimata rakuliste komponentide akumuleerumisele neuronites moodustuvad ebaharilikud, väga suured protsessid, mida nimetatakse meganeuriitideks. Need on põhiraku kehast suuremad ja koos juhuslikult paiknevate mitmekordsete styloidharudega aberrantselt teiste neuronite ja dendriitidega, häirides oluliselt aju normaalset juhtivusmustrit.

Selle rühma kõige kuulsamad ja levinumad haigused on Tay-Sachs, Gaucher, Niman-Peak jne..

Tay-Sachsi haigus on retsessiivse tüübi poolt päritud gangliosidoos, mis on eriti levinud juutide seas. Seda patoloogiat iseloomustab ensüümi heksoosaminidaas A defitsiit (osaleb aju gangliosiidide katabolismis), mille tagajärjel need lipiidid kogunevad neuronitesse; samal ajal on ajufunktsioonid häiritud, areneb pimedaksjäämine ja laps sureb,

Niman-Peak tõve korral täiskasvanutel koguneb sfingomüeliin peamiselt põrnasse ja maksa; lastel on vaimne alaareng ja varajane surm. Haiguse põhjuseks on ühe sfingomüelinaasi isoensüümi puudulikkus.

Gaucheri tõbe iseloomustab tserebrosiidide liigne ladestumine põrna, maksa, lümfisõlmede ja luuüdi makrofaagidesse glütserrebrosidaasi ensüümi geneetiliselt kindlaksmääratud defekti tõttu.

Enne lipoproteiinide metabolismi ja ateroskleroosi häirete konkreetsete probleemide käsitlemist tuleb uurida mõnda üldist kolesterooli metabolismi põhimõtet kehas, vere lipiidide koostise omadusi ja transpordivormide moodustumist..

Kogunemise haigused: avastamine, diagnoosimine, ravi, ennetamine

KOGUMIShaigusi iseloomustavad ainevahetushäired ja ainevahetusproduktide kuhjumine rakkudes ja veres. Neid haigusi esineb harva ja need esinevad tõenäolisemalt noores ja täiskasvanueas..

Akumuleerumishaigused - haiguste rühm, mida iseloomustavad ainevahetushäired ja ainevahetusproduktide, näiteks vase (Wilson Konovalovi tõbi) või raua (hemokromatoos) kogunemine rakkude ja verre. Sellised haigused on üsna haruldased ja esinevad tavaliselt noores ja täiskasvanueas. Sellega seoses ei ole nende diagnoosimine alati edukas: arstid ei pruugi haigust isegi pärast arvukaid uuringuid ära tunda.

Kogunemishaiguste põhjused ja sümptomid

Kogunemishaiguste sümptomite hulgas võib välja tuua:

  • Nõrkus ja väsimus
  • Liigesevalu
  • Seedetrakti ärritus
  • Nahavärvi väike muutus
  • Maksafunktsiooni häired
  • Luude haprus

Kõige sagedamini on akumuleerumishaigused pärilikud ja neid võib korrata põlvkondade vältel. Pärilikud haigused on põhjustatud mutatsioonidest, mis esinevad ühe vanema reproduktiivraku kromosoomi aparaadis.

Mutatsioonid võivad olla kromosomaalsed ja geenilised. Kromosoome seletatakse kromosoomide komplekti muutumisega ja mõnikord, sealhulgas nende arvuga, geenide muutumisega - kromosoomide aluseks olevate DNA molekulide muutumisega. Geenmutatsioonidega seotud pärilikke haigusi võib levitada kolmes põhitüübis: autosomaalselt domineerivad, autosomaalselt retsessiivsed ja retsessiivsed, sooga seotud.

Autosoomne dominant

Seda tüüpi pärandi korral paikneb mutantide geen ühes mittesoolisest kromosoomist - autosoomist. Sõltuvalt mutantse geeni manifestatsioonist ei pruugi kliiniline pilt täielikult väljenduda, vaid ainult mõne selle aspektiga. Haiguse kulg on sama nii meestel kui naistel. Kui inimesel tuvastatakse selline haigus, on enamasti haige ka tema vanemad ja viimase sugulased..

Autosomaalne retsessiivne

Seda tüüpi pärandi korral on igal vanemal mutantgeen, mida normaalne geen neutraliseerib ja on seetõttu allasurutud (retsessiivne) olekus. Kui kaks sellist allasurutud geeni kohtuvad, võib areneda niinimetatud homosügootne geen, mis on haiguse eeltingimus. Pärast sellist olukorda areneb haigus umbes 25% juhtudest ja selle sagedus suureneb suguluse ajal märkimisväärselt. Mõlemad soo esindajad on võrdselt vastuvõtlikud haigustele.

Taandav, sooga seotud

Seda tüüpi mutantgeen paikneb X-kromosoomis. Naised on selle geeni varjatud kandjad, samas kui nad ise jäävad kliiniliselt terveks. Haigused, mille tavaliselt pärandavad mehed (umbes 50% naiste poegadest).

Kromosomaalsed mutatsioonid

Kuna igas kromosoomis on palju geene, häirib kromosoomi ülejääk või puudumine väga tõsiselt arengut ja sageli sureb keha embrüo staadiumis, kuid mõnikord loode jääb ellu ja muutub kõige tõsisemate haiguste kandjaks..

Diagnostika

Kumuleeruvaid haigusi diagnoositakse ainevahetusproduktide sisalduse määramisega veres (näiteks raua hemokromatoosiks, kusihappeks podagra jaoks) ning elundi biopsiaproovide tsütokeemilisteks ja tsütoloogilisteks uuringuteks (amüloidoosi, Gaucheri tõve korral) ning tehakse ka ensüümiuuringuid. Samuti tasub kogunemishaiguste diagnoosimisel silmas pidada mittepärilikke haigusi, mille kliiniline pilt sarnaneb pärilikega..

P.S. Ja pidage meeles, lihtsalt muutes oma teadvust - muudame koos maailma! © ökonet

Kas teile artikkel meeldib? Kirjuta oma arvamus kommentaaridesse.
Telli meie FB:

Lüsosomaalsed haigused lastel

Paljusid enam kui 40-st kirjeldatud pärilikust haigusest, millel on lüsosomaalsete ensüümide defektid, iseloomustab maksakahjustus..

See kehtib peamiselt Gaucheri tõve, Nimann - Peak, Wolman, paljude mukopolüsahharooside, oligosahhariidide, metakromaatilise leukodüstroofia, Farberi tõve, Fabry, I tüüpi gangliosidoosi korral..

Gaucheri tõbi. Esineb hepatomegaalia. Histoloogiliselt määratakse Gaucheri rakud, mis on laienenud Kupfferi rakud, millel on ekstsentriliselt paiknev tuum ja iseloomulik tsütoplasma, mis näeb välja nagu "kortsus koepaber". Fibroosi võib täheldada Gaucheri rakkude rühma piirkonnas maksa lobules ja portaaltraktides. Võib välja areneda maksa tsirroos..

Nimann tõbi - tipp. Maksa patoloogilises protsessis osaledes muutub see suurenenud, kahvatuks. Mikroskoopiliselt: lobade struktuur ei ole katki, fibroos pole iseloomulik. Kupfferi rakud on suurendatud, neil on vahustatud vakuoolitud tsütoplasma. Sarnaseid muutusi täheldatakse hepatotsüütides. Rakkudes toimub tseroidi, kolesterooli ja fosfolipiidide kuhjumine. Elektronmikroskoopia abil avastatakse iseloomulikud müeliinifiguurid, mis koosnevad kontsentrilistest või paralleelsetest osmofiilsetest plaatidest. Maksa ja leukotsüütide normaalse sfingomüelinaasi aktiivsusega haiguse kliinilises variandis võib täheldada vastsündinute hepatiidiga sarnast morfoloogilist pilti..

Wolmani tõbi. Maks on laienenud, värvitud kollaseks. Histoloogiliselt on olemas steatoos suure hulga vahtrakkude olemasolul, mis on hepatotsüüdid, Kupfferi rakud, mis sisaldavad suures koguses kolesterooli ja lipiide. Kolesterooli saab kõige paremini tuvastada külmutatud maksakoe viilude uurimisel polariseeritud valguses..

Mukopolüsahhariidid. Maksakahjustus on tingitud happeliste glükosaminoglükaanide ja gangliosiidide kuhjumisest rakkudesse ja rakudevahelisse ainesse. Esineb hepatomegaalia. Histoloogiliselt avaldub hepatotsüütide ja Kupfferi rakkude ning vähemal määral sapijuhade epiteeli vakuoliseerimisel. Aja jooksul võib välja areneda maksa fibroos..

Mukolipidoosid. Maks on laienenud, värvitud kollaseks. Histoloogiliselt on olemas steatoos suure hulga vahtrakkude olemasolul, mis on hepatotsüüdid, Kupfferi rakud, mis sisaldavad suures koguses kolesterooli ja lipiide. Kolesterooli saab kõige paremini tuvastada külmutatud maksakoe viilude uurimisel polariseeritud valguses..

Oligosahhariidid. Maks osaleb protsessis kõigis haiguse vormides. Kupfferi rakkude ja hepatotsüütide tsütoplasma vakuoliseerimisega toimub hepatomegaalia. Vaakumid on erineva suurusega, võivad liituda üsna suurteks. Vakuumimist võib täheldada ka endoteelirakkudes ja sapijuha epiteelis.

Metakroomne leukodüstroofia. Metakromaatilisi graanuleid tuvastatakse maksas portaaltraktide makrofaagides ja neid võib leida ka fibroblastidest ja Kupfferi rakkudest. Sapipõies saab kindlaks teha limaskesta papillaarsed väljakasvud vahtrakkude olemasoluga subepiteliaalses tsoonis.

Farberi tõbi. Esineb hepatomegaalia. Keramiidi ja gangliosiidide akumuleerumine toimub hepatotsüütides koos tsütoplasma vakuoliseerimisega, mille tagajärjel nad omandavad vahutaolise välimuse. Lisaks areneb reaktiivne granulomatoosne protsess, mille tulemuseks on fibroos. Lipogranuloomid, mis on hajutatud kogu maksakoesse ja koosnevad lümfotsüütidest, makrofaagidest, mitmetuumalistest hiiglaslikest rakkudest.

Fabry tõbi. Nagu teisteski elundites, toimub glootriosiltseramiidi kuhjumine maksas peamiselt veresoonte endoteelirakkudes.

Gangliosidoosid. Maksa hõlmava haiguse vormides toimub hepatomegaalia. Valgusmikroskoopiaga täheldatakse hepatotsüütide ja Kupfferi rakkude tsütoplasma vakuoliseerumist, mis annab neile vahuse välimuse. Elektronmikroskoopia abil määratakse granuleeritud võrgumaterjali sisaldavad laienenud läbipaistvad lüsosoomid.

Lüsosomaalsed säilitushaigused

Lüsosomaalsed ensüümid hävitavad makromolekulid kas rakus endas (näiteks raku struktuurikomponentide töötlemisel) või lõksus väljastpoolt. Lüsosomaalsete ensüümide (või muude lüsosomaalsete komponentide) päritud defektid või puudused võivad põhjustada lagundamata metaboliitide kuhjumist. Haiguse arvukate spetsiifiliste puuduste olemasolu korral rühmitatakse akumulatsioonid tavaliselt biokeemiliselt, sõltuvalt akumuleerunud metaboliidist..

  • mukopolüsahharidoos,
  • sfingolipidoos (lipidoosid),
  • mukolipidoos.

Kõige olulisemad on mukopolüsahharidoos ja sfingolipidoos. II tüüpi glükogenoos on lüsosoomide kuhjumise häire, kuid enamik glükogenoose ei ole.

Kuna retikuloendoteliaalsetes rakkudes (näiteks põrnas) on rohkesti lüsosoome, on retikuloendoteliaalse kude kahjustatud paljude lüsosomaalse kuhjumise haiguse korral, kuid reeglina kannatavad kõige enam substraadirikkad koed. Seega kannatab gangliosiidide poolest rikas aju, eriti aga gangliosidoosi all kannatav aju. arvestades, et mukopolüsahhariidoos mõjutab paljusid kudesid, kuna mukopolüsahhariide on kogu kehas.

Mukopolüsahharidoos (MPS). Mukopolüsahharidoos on glükosaminoglükaani hävitamises osalevate ensüümide pärilik puudus. Glükosaminoglükaanid (endise nimega mükopolüsahhariidid) on tavalised polüsahhariidid rakupinnal ning rakuväline maatriks ja struktuurid. Ensüümi puudused, mis takistavad glükosaminoglükaani hävitamist, põhjustavad glükosaminoglükaani fragmentide kuhjumist lüsosoomides ja põhjustavad ulatuslikke muutusi luudes, pehmetes kudedes ja kesknärvisüsteemis. Pärimine on tavaliselt autosomaalselt retsessiivne (välja arvatud II tüüpi mukopolüsahharoos).

Algusvanus, kliinilised ilmingud ja raskusaste sõltuvad tüübist.
Tavalisteks ilminguteks on näo jämedad tunnused, hilinenud närvide areng ja regressioon, liigeste kontraktuurid, organomegaalia, jämedad juuksed, progresseeruv hingamispuudulikkus, südamedefektid, luustiku muutused ja kaelalüliste subluksatsioon..

Diagnoosimine põhineb haiguslool, uuringuandmetel, luustiku uurimisel leitud luude anomaaliatel (nt mitmed düstoosid) ning glükoosaminoglükaanide koguarvu suurenemisel ja fraktsioneerimisel. Diagnoosi kinnitab ensüümide analüüs fibroblastide (prenataalselt) või perifeersete leukotsüütide (pärast sündi) kultuuris. Täiendav testimine viiakse läbi elundispetsiifiliste muutuste jälgimiseks (nt ventiilide ehhokardiograafia, kuulmismuutuste tuvastamiseks audiomeetria).

I tüüpi mukopolüsahharidoosi (Herleri tõbi) ravi seisneb ensüümi α-L-iduronidaasi asendamises, mis peatab tõhusalt haiguse progresseerumise ja taastab kõik haiguse kesknärvisüsteemi tüsistused. Vereloome tüvirakkude siirdamine (HSC) oli efektiivne ka uuringu alguses, kuid kesknärvisüsteemi haiguse korral ebaefektiivne..

Sfingolipidoos. Sfingolipiidid on rakumembraanide normaalsed lipiidkomponendid, need kogunevad lüsosoomidesse ja põhjustavad ulatuslikke muutusi neuronites, luudes ja muid muutusi, kui ensüümi puudus takistab nende hävimist. Ehkki esinemissagedus on väike, on mõne vormi vedamise sagedus kõrge. Gaucheri tõbi on kõige tavalisem fingolipidoos.

Gaucheri tõbi

Gaucheri tõbi on sfingolipidoos, mis areneb glükotserebrosidaasi puudulikkuse tagajärjel, mis põhjustab glükotserebrosiidi ja sarnaste ühendite kuhjumist. Sümptomid ja nähud on tüübiti erinevad..

I tüüp (mitteneuropaatiline) on kõige levinum (90% kõigist patsientidest). Ensüümi jääkaktiivsus on maksimaalne. Suurimas ohus on aškenazi juudid; 1/12 on vedajad. Haiguse vanus ulatub 2 aastast täiskasvanu lõpuni. Sümptomiteks ja tunnusteks on splenohepatomegaalia, luuhaigus, uimastamine, puberteet, verevalumid ja pingvekula. Ninaverejooks ja trombotsütopeenia tagajärjel tekkivad verevalumid on tavalised ilmingud. Radiograafias on näidatud pikkade luude (Erlenmeyeri kolbi moodustunud deformatsioon) ja kortikaalse hõrenemise silmatorkavad otsad.

II tüüp (äge neuropaatiline). Haiguse algus ilmneb imikueas.

III tüüp (alaäge neuropaatiline) asub haigestumuse, ensüümide aktiivsuse ja kliinilise raskusastme poolest I ja II tüübi vahel. Haigus esineb igal ajal lapsepõlves. Kliinilised ilmingud sõltuvad alamtüübist ja hõlmavad progresseeruvat dementsust ja ataksiat (Ilia).

Diagnostika

  • Ensüümi aktiivsuse määramine.

Diagnoos tehakse leukotsüütide ensüümide analüüsi põhjal. Kandjad tuvastatakse ja tüüpe eristatakse mutatsioonide analüüsi abil. Kuigi biopsia ei ole vajalik, on Gaucheri rakud - makrofaagidega täidetud lipiidid maksas, põrnas või luuüdis, mis näevad välja nagu kortsutatud paberpaber.

Ravi

  • I ja III tüübis: ensüümi asendamine platsenta või rekombinantse glükotserebrosidaasiga.
  • Mõnikord miglustaat, splenektoomia või tüvirakkude siirdamine.

Ensüümi asendamist saavad patsiendid vajavad regulaarset hemoglobiini ja trombotsüütide arvu jälgimist, põrna ja maksa mahu seisundi, CT või MRI regulaarset hindamist, samuti luuhaiguse regulaarset hindamist luustiku, kahesuunalise energiaga röntgenkiirguse absorptiomeetria või MRI uurimisel..

Splenektoomia võib olla kasulik patsientidel, kellel on aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia või kui põrna suurus tekitab ebamugavusi.

Nimann-Piigi tõbi

Nimann-Piigi tõbi - sfingomüelinaasi ebapiisavast aktiivsusest põhjustatud sfingolipidoos, mis põhjustab sfingomüeliini (keramiidfosforüülkoliini) retikuloendoteliaalsete rakkude kogunemist.

Lipoidoosid (lipiidide akumuleerumise lüsosomaalsed haigused, lipidoosid, retikuloendotelioosid)

Lipoidoosid on pärilikud haigused, mis on seotud rasva metabolismi halvenemise, lipiidide ja nende metaboliitide ladestumisega erinevates organites ja kudedes. Üldisi kliinilisi ilminguid esindab intellektuaalsete ja motoorsete funktsioonide progresseeruv häire, luude, naha, kesknärvisüsteemi, silmade ja siseorganite (maks, neerud, põrn) kahjustused. Diagnoosimine põhineb ensümaatilise aktiivsuse, mürgise substraadi koguse, mutatsioonide esinemise geenides laboratoorsetel uuringutel. Ravi hõlmab ensüümi asendamist, substraadi vähendamist ja sümptomaatilist ravi..

RHK-10

Üldine informatsioon

Lipoidooside sünonüümid on lipidoosid, retikuloendotelioosid, lipiidide akumuleerumise lüsosomaalsed haigused. Sellesse rühma kuuluvad sfingomüelinoos, Tay-Sachsi tõbi, Gaucheri tõbi, perekondlik hüperlipideemia ja mõned muud haigused. Ühine tunnus on lipiidide patoloogiline kogunemine keha rakkudes ensüümsüsteemide defekti tagajärjel. Lipoidoosid kuuluvad haruldaste (harva esinevate) haiguste rühma. Nende levimus on väga madal, teatud tüüpi patoloogiate korral on vahemikus 1:40 tuhat kuni 1: 1 miljon ja vähem. Kogu sagedus on 1: 7000. Enamikul lipidoosidel on progresseeruv kulg, need põhjustavad puude ja varase surma..

Lipoidoosi põhjused

Lipidoosi arengu määravaks teguriks on geneetiline defekt, mis põhjustab kompleksseid lipiide lagundavate lüsosomaalsete ensüümide täielikku või osalist puudulikkust. Haiguste pärimine toimub autosomaalse retsessiivse mehhanismi abil. See tähendab, et vastsündinu on haige, kui ta saab mõlemalt vanemalt mutatsioonigeeni (alleelis on paar defektset geeni). Kui mutatsioon edastatakse ainult emalt või isalt, on laps selle kandja ja jääb terveks..

Erandlik mehhanism defektide ülekandmiseks Fabry tõve korral. Erinevalt teistest lipidoosidest pärib seda X-seotud retsessiivne tüüp. Hemizügootsed meespatsiendid on haiged, edastavad mutatsiooni ainult tütardele. Tüdrukutel avaldub haigus alati kahe retsessiivse (muutunud) geeni juuresolekul. Mõnikord ilmnevad lipidoosi sümptomid ühe puuduliku geeniga patsientidel, kui domineeriv geen on inaktiveeritud (selle põhjuseid ei täpsustata).

Patogenees

Enamiku lipoidooside patogeneetiline alus on geneetiliselt määratud ensümaatiline defekt - ensüümi patoloogia. Selle tulemusel akumuleeruvad raku lüsosoomid lipiidid ja nende ainevahetuse vaheproduktid, mis viib elundite talitlushäirete järkjärgulise suurenemiseni. Wolmani sündroomiga määratakse happeteraasi puudus, kolesterooli metabolismi täielik tsükkel muutub võimatuks, selle estrite sisaldus põrna, maksa, neerupealiste, soolte ja luuüdi lüsosoomides suureneb. Gaucheri tõvega patsientidel on beeta-glükosidaasi tootmine vähenenud või puudub täielikult; maksas akumuleeruvad põrn, luuüdi, sphingolipiidide lõhustumisproduktid. Niman-Piigi tõbi areneb sfingomülaasi defitsiidi alusel, mida iseloomustab sfingomüeliini arvu suurenemine paljudes rakkudes, eriti hepatotsüütides, neuronites. Thay-Sachsi idiootsusega on viga N-atsetüülheksosaminidaasis, ajus on kuhjunud gangliosiide.

Klassifikatsioon

Komplekssete lipiidide pärilikke ainevahetushäireid esindab erinevat päritolu haiguste rühm, mis patogeneetilisel tasemel on seotud rasvade ainevahetuse patoloogiaga. Lipoidoosile on iseloomulik keerukate lipiidsete ühendite kogunemine raku lüsosoomidesse. Sõltuvalt sellest, milline lipiid ei ole täielikult lagunenud ja kudedesse ladestunud, eristatakse mitut tüüpi haigusi:

  1. Glükolipidoosid. Seda tüüpi haiguse korral pole glükolipiidide täielik lagunemine võimatu - ühendid, mis koosnevad süsivesikutest ja rasvhapetest. Glükolipidoosideks on tserebrosidoosid (Gaucheri sfingolipidoos, Crabbe tõbi), sulfaidoosid (metakroomne leukodüstroofia), tseramidoligosidoosid (Fabry tõbi, tseramidlaktosidlipoidoos), gangliosidoosid (Sandhoffi tõbi, varases lapsepõlves tekivad amüotod).
  2. Lipoproteineemia. Vereplasma lipiidide metabolismi patoloogia tõttu, mis põhineb ensüümide või raku retseptorite geneetilisel defektil. Plasma lipiidid - rasvhapped, triglütseriidid, kolesterool. Lipoproteineemiad hõlmavad perekondlikku hüperkolesteroleemiat, kombineeritud perekondlikku hüperlipideemiat ja perekondlikku hüperlipideemiatüüpi I-V.
  3. Sfingomüelinoos. Sünonüümne nimi on Nimann-Peak tõbi. Selle haiguse arenguga retikuloendoteliaalsetes rakkudes suureneb sfingomüeliini fosfolipiidse ühendi sisaldus.

Lipoidoosi sümptomid

Lipidoosi kliiniline pilt määratakse elundite ja süsteemide patoloogilises protsessis osalemise tunnuste järgi. 1. tüüpi Gaucheri tõve korral on kahjustatud maks, põrn, luud ja luuüdi. Sümptomiteks on maksa suuruse suurenemine, rabedad luud, aneemia, leukopeenia ja vere hüübivuse vähenemine. II tüübi haigus areneb kesknärvisüsteemi ja maksa valdava kahjustusega. Täheldatakse konvulsioone, lihaste hüpertoonilisust, spastilisust, intellektipuudulikkust, neelamishäireid. Galaktosüültseramiidi lipidoosiga inimestel (Crabbe tõbi) müeliinkesta funktsionaalsus väheneb. Hüper-erutuvus, oksendamine, krambid, psühhomotoorse arengu hilinemine koos intelligentsuse ja nägemise järkjärgulise langusega.

Metakroomse leukodüstroofia korral muutub müeliini kest patoloogiliselt. Peamised sümptomid on käte ja jalgade lihaste hüpotensioon, kõõluste reflekside vähenemine (puudumine), ataksia, nägemisnärvide atroofia, nüstagm, spastiline tetraparees, kurtus, intellektuaalne ja motoorne alaareng. Anderson-Fabry tõve kliinilised nähud on mitmekesised, üks levinumaid on neuropaatilised valu (mõõdukas ja kerge, jalgades ja kätes) ja Fabry kriisid - tõsised põletusvalud paroksüsmaalse iseloomuga jäsemetes. Lisaks on hüpohidroos või anhidroos, füüsilise koormuse talumatus, angiokeratoom, kuulmiskahjustus, kardiovaskulaarsed ja neerufunktsioonid.

Sandhoffi sündroomi arenguga määratakse üldine letargia, jäsemete lihaste hüpotensioon, imemis- ja neelamisraskused, motoorse ja vaimse arengu järkjärguline viivitus, motoorse nõrkus, südame nurisemine, krambid, pimedus, põrna suurenemine. Varase lapseea amavrootilise idiootsusega on kõige rohkem mõjutatud kesknärvisüsteem. Aasta esimese poole lõpuks halveneb laste reageerimine välistele signaalidele (sugulaste näod, mänguasjad), kaob motoorsed oskused, väheneb kognitiivne ja mänguline huvi. Nägemine on häiritud kuni pimedaksjäämiseni. Konvulsioonilised krambid.

Sfingomüelinoosi esimesteks sümptomiteks on letargia, passiivsus, letargia, söömisest keeldumine, oksendamine. Hiljem suureneb kõht (hepatomegaalia), jäsemed muutuvad õhukeseks, nahk omandab pruunika varjundi, pärssimisperioodid asendatakse hüperergutusega. Lapsed on psühhofüüsilises arengus mahajäänud. Diagnoositud mõõduka hüdrotsefaalia, hüpertermia, jalgade ja käte spastilise pareesiga, paroksüsmaalse asfüksiaga.

Hüperlipoproteineemia manifestatsioonid tuvastatakse enne 10. eluaastat. Kõikide haiguste vorme iseloomustab nahaaluse rasva ladestumine ksantoomide kujul, samuti kõhuvalu, pankreatiit, hepatosplenomegaalia (lipiidide kogunemine põrnas, maksas). Kombineeritud perekondliku hüperlipideemia ja II tüüpi hüperlipideemia korral on võimalik vaskulaarne ateroskleroos. IV ja V tüüpi hüperlipideemia korral on glükoositundlikkuse vähenemine, südame isheemiatõbi.

Tüsistused

Lipoidoos areneb edasi elutähtsate elundite puudulikkuse tekkes. Kõige tavalisemad tüsistused on südame- ja veresoonte, kesknärvisüsteemi, neerude, kopsude ja maksa haigused. Patsiendid põevad veresoonte ateroskleroosi, südame- ja hingamispuudulikkust, südame isheemiatõbe, kroonilist neeru- ja maksapuudulikkust, adenoome ja tsirroosi, insulte, mööduvaid isheemilisi atakke. Eluga ühilduvate haigusliikide korral on motoorsed ja vaimsed arengud sageli kahjustatud. Paljud patsiendid ei ole võimelised enesehoolduseks, väljaõppeks ja ameti omandamiseks, vajavad teistelt elukestvat hoolt.

Diagnostika

Lipoidoosid ei ole kõrgelt spetsialiseerunud haigused, seetõttu on nende tuvastamine ja ravi seotud lastearstide, hematoloogide, gastroenteroloogide, reumatoloogide, neuroloogide, psühhiaatrite ja geneetikutega. Diagnoosi algstaadiumis kogutakse perekonna ajalugu: ensüümi päriliku olemuse korral võivad patsiendil olla sugulased, kellel on kinnitatud lipidoosi diagnoos. Kliiniliste andmete kogumisel pööravad spetsialistid tähelepanu sümptomite ilmnemise ajale: enamasti avaldub haigus vastsündinu perioodil või esimesel eluaastal, harvem vanematel lastel või täiskasvanutel. Patsientide läbivaatuse erimeetodite hulka kuuluvad:

  • Defektiivse ensüümi aktiivsuse analüüs. Uuritakse mitmesuguseid biomaterjale - vereplasma, valged verelibled, kuivad vereplekid, naha fibroblastide kultuur, neerude biopsiamaterjal, maks. Lipoidoosiga määratakse konkreetse ensüümi vähene aktiivsus: alates kergest langusest kuni täieliku puudumiseni.
  • Lipiidide kvantitatiivne uuring. Elundite veres ja biopsiamaterjalides analüüsitakse patoloogiliselt akumuleerunud lipiidide ja nende ainevahetuse vaheproduktide sisaldust. Lipoidoosiga patsientidel ületavad näitajad normi. Paralleelselt uuritakse mõjutatud rakkude struktuurimuutusi..
  • DNA järjestamine. Puuduliku geeni tuvastamine kromosoomis on kõige täpsem, kuid aeganõudev meetod pärilike haiguste diagnoosimiseks. Seda kasutatakse laialdaselt perinataalse ja implantatsioonieelse diagnostika raames juhtudel, kui ülaltoodud testid ei anna diagnoosist ühemõttelist ettekujutust.
  • Elundite pildiuuringud. Lisaks diagnoositakse kahjustatud elundite seisund - süda, maks, sapipõis, põrn, kopsud, neerud ja aju. Kasutatud ultraheli, MRI, CT, EKG, EEG. Protseduurid võimaldavad teil hinnata suurust, tuvastada struktuurimuutused ja neoplasmid kehas.

Lipoidoosi ravi

Selle haiguste rühma ravi on erinevate erialade arstide jaoks keeruline ülesanne. Ravimeetodid on ebatäiuslikud ja neid arendatakse edasi. Mõne tüüpi haiguse korral on võimalik patsiendi heaolu ainult ajutiselt parandada, samas kui teistes on stabiilne remissioon saavutatav. Patsientide arstiabi üldskeem koosneb kolmest komponendist:

  1. Ensüümi asendusravi. Patsiendi kehasse viiakse kunstlikult eraldatud puuduliku ensüümiga preparaadid. Süstid viiakse läbi kogu elu, see võimaldab teil taastada lipiidide metabolismi.
  2. Substraati vähendav ravi. Ravi eesmärk on vähendada patoloogiliselt akumuleerunud ühendite (kompleksne lipiid, selle metaboliidid) moodustumise intensiivsust. Kasutatakse madala molekulmassiga molekule, mis stimuleerivad ensüümi jääkaktiivsust..
  3. Sümptomaatiline teraapia Ravimid valitakse individuaalselt, lähtudes haiguse kliinilisest pildist. Levinud on krambivastaste ravimite, valuvaigistite, AKE inhibiitorite, hepatoprotektorite kasutamine. Teatud tüüpi lipoidoosi korral on sümptomaatilise ravimi kasutamine ainus viis raviks.

Prognoos ja ennetamine

Lipoidoose iseloomustab geneetilise defekti heterogeensus ja väljendunud kliiniline polümorfism. Enamikul neist on pidev progresseeruv kursus. Õige diagnoosimine ja õigeaegne ravi võivad pikendada patsientide eeldatavat eluiga ning kergete vormidega parandavad nad kohanemist. Ennetamine on võimalik planeerimisetapis ja raseduse esimestel kuudel. Geneetilist nõustamist soovitatakse paaridele, kellel on suur oht lapsele nakkust edastada, ning esimesel trimestril geenimutatsioonide uurimine amnionivedeliku ja koorionibiopsia materjalist.